8-羥基喹啉（8-Hydroxyquinoline，8-HQ）是一種具有羥基-喹啉環(huán)雙活性位點(diǎn)的含氮雜環(huán)化合物，其分子結(jié)構(gòu)的螯合特性與疏水作用使其具備廣譜的抗病毒潛力。近年來的研究表明，8-羥基喹啉可通過靶向病毒復(fù)制周期的關(guān)鍵環(huán)節(jié)、調(diào)控宿主細(xì)胞免疫應(yīng)答等機(jī)制發(fā)揮抗病毒作用，同時(shí)其結(jié)構(gòu)易修飾的特性為開發(fā)高效低毒的抗病毒衍生物提供了良好的分子骨架，在抗病毒藥物研發(fā)領(lǐng)域展現(xiàn)出重要的應(yīng)用價(jià)值。

一、抗病毒作用機(jī)制

8-羥基喹啉的抗病毒活性并非單一靶點(diǎn)作用，而是通過直接抑制病毒復(fù)制與間接調(diào)控宿主細(xì)胞功能的雙重路徑實(shí)現(xiàn)，核心機(jī)制與分子結(jié)構(gòu)中的羥基、喹啉環(huán)密切相關(guān)。

1. 金屬離子螯合：阻斷病毒酶活性與結(jié)構(gòu)蛋白合成

8-羥基喹啉分子中的羥基氧原子與喹啉環(huán)氮原子可形成雙齒配體，高效螯合宿主細(xì)胞內(nèi)的Fe³⁺、Zn²⁺、Cu²⁺等必需金屬離子，而這些金屬離子是多種病毒關(guān)鍵酶的活性中心組分：

抑制病毒核酸復(fù)制酶：如流感病毒的RNA聚合酶、乙肝病毒的DNA聚合酶、HIV的逆轉(zhuǎn)錄酶均依賴Zn²⁺維持活性構(gòu)象，8-羥基喹啉通過螯合Zn²⁺可破壞酶的活性中心，阻斷病毒核酸的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄。研究顯示，它對流感病毒RNA聚合酶的抑制常數(shù)（Ki）可達(dá)μmol/L級別，能顯著降低病毒核酸的合成量。

干擾病毒結(jié)構(gòu)蛋白折疊：病毒包膜蛋白（如新冠病毒的刺突蛋白、HIV的包膜糖蛋白gp120）的正確折疊需要金屬離子參與的二硫鍵形成，8-羥基喹啉的螯合作用可阻礙蛋白折疊過程，導(dǎo)致病毒顆粒無法形成成熟的感染性結(jié)構(gòu)。

2. 破壞病毒包膜完整性：抑制病毒吸附與侵入

8-羥基喹啉的疏水喹啉環(huán)可插入有包膜病毒的脂質(zhì)雙層包膜，羥基基團(tuán)則與包膜脂質(zhì)分子形成氫鍵，雙重作用下破壞包膜的穩(wěn)定性與流動性：

對于流感病毒、新冠病毒、皰疹病毒等有包膜病毒，8-羥基喹啉可導(dǎo)致其包膜破裂，釋放內(nèi)部核酸，喪失感染能力；

同時(shí)，它可競爭性結(jié)合宿主細(xì)胞膜上的病毒受體（如ACE2受體），阻礙病毒與宿主細(xì)胞的吸附與融合，從源頭阻斷病毒感染過程。

3. 調(diào)控宿主細(xì)胞免疫應(yīng)答：增強(qiáng)抗病毒防御能力

8-羥基喹啉可通過調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞的天然免疫通路，提升機(jī)體自身的抗病毒能力：

激活宿主細(xì)胞的干擾素信號通路，促進(jìn)Ⅰ型干擾素（IFN-α/β）的分泌，誘導(dǎo)下游抗病毒蛋白（如PKR、Mx蛋白）的表達(dá)，抑制病毒在細(xì)胞內(nèi)的增殖；

抑制宿主細(xì)胞內(nèi)的炎癥因子過度釋放，減輕病毒感染引發(fā)的炎癥風(fēng)暴，降低組織損傷風(fēng)險(xiǎn)。

4. 抑制病毒的脫殼與組裝：阻斷復(fù)制周期下游環(huán)節(jié)

部分研究表明，8-羥基喹啉可穿透宿主細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，干擾病毒的脫殼過程——對于無包膜病毒（如脊髓灰質(zhì)炎病毒、諾如病毒），其衣殼蛋白的解離需要特定的pH環(huán)境或金屬離子輔助，它的螯合作用與pH調(diào)節(jié)效應(yīng)可阻礙衣殼解離，使病毒核酸無法釋放到細(xì)胞質(zhì)中；此外，還可抑制病毒顆粒的組裝與釋放，減少子代病毒的產(chǎn)生。

二、廣譜抗病毒活性研究進(jìn)展

目前，8-羥基喹啉及其衍生物的抗病毒活性已在多種病毒模型中得到驗(yàn)證，涵蓋RNA病毒、DNA病毒、有包膜與無包膜病毒等多個(gè)類別，具體研究成果如下：

1. 對RNA病毒的抑制活性

呼吸道RNA病毒：8-羥基喹啉對甲型流感病毒（H1N1、H3N2亞型）、呼吸道合胞病毒（RSV）、新冠病毒（SARS-CoV-2）均有顯著抑制作用。體外實(shí)驗(yàn)顯示，它對H1N1流感病毒的半數(shù)抑制濃度（IC₅₀）為4~8μg/mL，對SARS-CoV-2的IC₅₀為6~12μg/mL，可有效降低病毒滴度；其衍生物氯碘羥喹在細(xì)胞模型中對新冠病毒的抑制活性優(yōu)于母體化合物，IC₅₀降至2~4μg/mL。

肝炎病毒：8-羥基喹啉對乙肝病毒（HBV）、丙肝病毒（HCV）具有抑制效果，可降低HBV的表面抗原（HBsAg）與e抗原（HBeAg）表達(dá)水平，抑制HCV的RNA復(fù)制；但由于其對肝細(xì)胞的潛在毒性，體內(nèi)應(yīng)用需進(jìn)一步優(yōu)化。

逆轉(zhuǎn)錄病毒：8-羥基喹啉對HIV的抑制作用主要源于對逆轉(zhuǎn)錄酶的螯合抑制，體外實(shí)驗(yàn)中可降低HIV的逆轉(zhuǎn)錄效率，但其活性弱于臨床一線藥物（如齊多夫定），需通過結(jié)構(gòu)修飾提升靶向性。

2. 對DNA病毒的抑制活性

皰疹病毒科：8-羥基喹啉對單純皰疹病毒1型（HSV-1）、2型（HSV-2）、水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）均有抑制作用，可阻斷病毒的吸附與DNA復(fù)制，體外IC₅₀為3~7μg/mL；其金屬配合物（如8-羥基喹啉銅）的活性更強(qiáng)，對HSV-1的抑制率可達(dá)90%以上。

人乳頭瘤病毒（HPV）：8-羥基喹啉可抑制HPV的E6/E7ai蛋白表達(dá)，阻礙病毒誘導(dǎo)的細(xì)胞ai變過程，同時(shí)抑制病毒的基因組復(fù)制，在宮頸ai細(xì)胞模型中展現(xiàn)出潛在的處理價(jià)值。

3. 對無包膜病毒的抑制活性

8-羥基喹啉對諾如病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒等無包膜病毒的抑制活性相對較弱，主要通過干擾衣殼脫殼與核酸釋放發(fā)揮作用，體外IC₅₀多在10~20μg/mL；但通過結(jié)構(gòu)修飾引入親水性官能團(tuán)后，衍生物的活性可顯著提升，如羧甲基化8-羥基喹啉對諾如病毒的IC₅₀降至5~8μg/mL。

三、在抗病毒藥物開發(fā)中的應(yīng)用方向與策略

8-羥基喹啉自身存在水溶性差、細(xì)胞毒性較高、體內(nèi)生物利用度低等缺陷，限制了其直接臨床應(yīng)用。目前，抗病毒藥物開發(fā)的核心策略是通過結(jié)構(gòu)修飾與劑型優(yōu)化，提升其活性、靶向性與安全性，主要應(yīng)用方向如下：

1. 結(jié)構(gòu)修飾：開發(fā)高效低毒的衍生物

通過在8-羥基喹啉的喹啉環(huán)（5、6、7位）或羥基上引入不同官能團(tuán)，可顯著改善其理化性質(zhì)與抗病毒活性，主要修飾方向包括：

鹵素取代修飾：在5位引入氯、碘原子，得到氯碘羥喹、5-氯-8-羥基喹啉等衍生物，這類化合物的水溶性提升，細(xì)胞毒性降低，且抗病毒活性增強(qiáng)——氯碘羥喹已在臨床用于處理阿米巴痢疾，同時(shí)在體外對多種病毒具有抑制活性，是目前極具開發(fā)潛力的8-HQ衍生物之一。

金屬配合物修飾：8-羥基喹啉與Zn²⁺、Cu²⁺、Al³⁺等金屬離子形成的配合物，抗病毒活性遠(yuǎn)高于游離配體，例如，8-羥基喹啉鋅配合物對流感病毒的IC₅₀比母體化合物降低5~10倍，且對宿主細(xì)胞的毒性顯著下降；其作用機(jī)制除了螯合效應(yīng)外，還可通過金屬離子的氧化還原反應(yīng)產(chǎn)生活性氧，直接殺傷病毒。

靶向基團(tuán)修飾：在分子中引入病毒受體靶向肽（如RGD肽、ACE2受體結(jié)合肽）或細(xì)胞穿透肽，可使衍生物特異性靶向感染細(xì)胞，減少對正常細(xì)胞的損傷，提升體內(nèi)處理指數(shù)。

2. 劑型優(yōu)化：提升生物利用度與局部療效

針對8-羥基喹啉水溶性差的問題，通過新型藥物遞送系統(tǒng)優(yōu)化劑型，可顯著提升其生物利用度與靶向性，主要劑型包括：

納米載藥系統(tǒng)：利用脂質(zhì)體、納米粒、環(huán)糊精包合物等載體包載8-羥基喹啉或其衍生物，可改善水溶性與透膜能力。例如，8-HQ-β-環(huán)糊精包合物的水溶性提升10~20倍，在小鼠流感模型中，口服生物利用度從10%提升至35%以上，且肺部靶向性增強(qiáng)，可有效降低肺部病毒載量。

局部給藥制劑：制備滴鼻劑、氣霧劑、軟膏等局部制劑，用于呼吸道、皮膚黏膜病毒感染的處理，例如，8-羥基喹啉氣霧劑可直接作用于呼吸道黏膜，抑制流感病毒、新冠病毒的吸附與侵入，且全身吸收少，安全性高。

緩釋與控釋制劑：制備微球、微囊等緩釋劑型，實(shí)現(xiàn)藥物的長效釋放，減少給藥頻率，提升患者依從性，適用于慢性病毒感染（如乙肝、HPV感染）的長期處理。

3. 聯(lián)合用藥：與現(xiàn)有抗病毒藥物協(xié)同增效

8-羥基喹啉與臨床常用抗病毒藥物聯(lián)用，可產(chǎn)生顯著的協(xié)同作用，降低耐藥性風(fēng)險(xiǎn)：

與流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑（如奧司他韋）聯(lián)用，它阻斷病毒吸附，奧司他韋抑制病毒釋放，雙重阻斷病毒復(fù)制周期，提升使用效果；

與HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)用，8-羥基喹啉可增強(qiáng)對逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制作用，降低耐藥菌株的產(chǎn)生概率；

與干擾素聯(lián)用，可協(xié)同激活宿主天然免疫通路，增強(qiáng)抗病毒防御能力。

4. 抗病毒醫(yī)用材料：預(yù)防醫(yī)源性病毒感染

將8-羥基喹啉或其衍生物負(fù)載于醫(yī)用材料表面，制備抗病毒涂層，可預(yù)防醫(yī)源性病毒感染：

在醫(yī)用口罩、防護(hù)服面料上負(fù)載8-羥基喹啉衍生物，可滅活飛沫中的流感病毒、新冠病毒，提升防護(hù)效果；

在醫(yī)用導(dǎo)管、人工關(guān)節(jié)等植入材料表面制備8-羥基喹啉涂層，可抑制病毒在材料表面的吸附與增殖，降低院內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn)。

8-羥基喹啉在抗病毒藥物開發(fā)中雖具有顯著潛力，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)：一是部分衍生物的體內(nèi)毒性與遺傳毒性需進(jìn)一步驗(yàn)證，尤其是長期給藥的安全性評估；二是抗病毒作用的分子靶點(diǎn)尚未完全闡明，需通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究明確其與病毒酶、宿主受體的結(jié)合模式，指導(dǎo)精準(zhǔn)藥物設(shè)計(jì)；三是耐藥性機(jī)制研究不足，需探索病毒對8-羥基喹啉衍生物的耐藥突變位點(diǎn)，開發(fā)針對耐藥菌株的新型藥物。

本文來源于黃驊市信諾立興精細(xì)化工股份有限公司官網(wǎng) http://m.ykhengyu.com/